乌拉地尔缓释胶囊项目调研

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一、产品信息乌拉地尔是一种选择性α受体阻滞剂，具有外周和中枢双重作用，它通过阻断突触后肾上腺素α１受体，兴奋中枢5－羟色胺-1受体，降低外周血管阻力，具有外周和中枢双重降压作用。乌拉地尔最初由德国的BYK Gulden公司（现为武田旗下子公司）研发，1987-1988年，乌拉地尔先后在意大利、法国、德国等欧洲国家获批上市。二、参比制剂 2.1参比制剂选择国家参比制剂目录第五十批已公示，武田公司在德国上市产品，商品名为 Ebrantil ®

序号	药品通用名称	英文名称	规格	剂型	持证商	备注1	备注2
50-25	乌拉地尔缓释胶囊	Urapidil Sustained-release Capsules	30mg	胶囊剂	Takeda GmbH	未进口原研药品	德国上市
50-26	乌拉地尔缓释胶囊	Urapidil Sustained-release Capsules	60mg	胶囊剂	Takeda GmbH	未进口原研药品	德国上市
50-27	乌拉地尔缓释胶囊	Urapidil Sustained-release Capsules	90mg	胶囊剂	Takeda GmbH	未进口原研药品	德国上市

2.2参比制剂信息

项目	内容
中文名称	乌拉地尔缓释胶囊
英文名称	Urapidil Sustained-release Capsules
商品名	Ebrantil
规格	30mg、60mg、90mg
适应症	高血压
用法用量	开始每天2次30毫克。如果他想要或需要更快地降低血压，那么治疗也可以每天两次。60 mg（相应）每日2次。剂量可以逐步调整，以满足个人的需求。剂量范围为每天60-180毫克，
性状	不透明胶囊，帽为黄色，印有黑色“Ebr 30”字样;囊中内容物为黄色颗粒。红色胶囊顶部和粉红色底部印有“Ebr 60” 红色不透明胶囊，印有黑色“Ebr 90”。
储存	不要超过25°C。
有效期	2年
包装	聚乙烯瓶
生产商	Takeda GmbH
持证商	Takeda GmbH

三、产品处方组成

乌拉地尔缓释胶囊产品的处方组成

项目	内容
活性物质用量、非活性物质及作用	成分		作用	30mg	60mg
	成膜剂	乌拉地尔	主药	30	60
		蔗糖丸芯	芯料	62.43	124.86
		羟丙甲纤维素	成膜剂	10.7	21.4
		富马酸	pH调节剂	8.88	17.77
		滑石粉	抗黏剂	0.58	1.15
	半透膜层	乙基纤维素	半透膜材料	1.75	3.51
		羟丙甲纤维素	致孔剂	0.58	1.15
		邻苯二甲酸二乙酯	增塑剂	0.06	0.12
	肠溶层	甲丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 [1：2]	肠溶材料	0.62	1.24
		羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯	肠溶材料	0.72	1.43
		硬脂酸	增塑剂	0.47	0.95
		滑石粉	抗黏剂	0.6	1.2
	胶囊壳	明胶	成膜材料	32.707	53.33
		二氧化钛	遮光剂	1.2	0.504
		色素	色素	/	/
	注：根据说明书等初步拟定处方用量
处方用量参考俄罗斯说明书、德国说明书

四、原辅料的研究 1、原料药研究 1.1原料理化性质

通用名	乌拉地尔
化学名称	6-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propylamino} 1,3-dimethyluracil
英文名称	Urapidil
CAS号	3开通会员可解锁
化学结构
分子式	C20H29N5O3
分子量	387.48
外观性状	呈白色至淡黄白色晶体或结晶粉末状。它有苦味。
溶解性	它易溶于乙酸（100），微溶于乙醇（95）和丙酮，极微溶于水。
溶解性
熔点	156～161℃
pKa	约7.4
分配系数
稳定性

1.2原料药关键理化性质及质量状况对制剂影响的风险评估

原料药关键理化性质及质量	对制剂的影响	风险系数	解释说明	对有风险项采取措施
含量	含量	中	原料含量对制剂投料及含量均有影响	制定原料药内控质量标准，控制其含量限度范围，制剂根据原料含量进行折干折纯投料
有关物质	有关物质	低	制剂杂质来源主要为原料药和制粒过程中杂质及制剂降解杂质	制定原料药内控质量标准，控制原料杂质限度
元素杂质及金属离子	元素杂质及金属离子	中	原料中元素杂质及金属离子高低直接影响制剂中元素杂质及金属离子水平	制定原料的内控标准，控制其元素杂质及金属离子含量限度
晶型	晶型	低	根据专利描述原料药且制剂工艺需要溶解喷雾干燥	制定原料药晶型的内控标准
粒径	混合均匀度	低	原料需要进行溶解喷雾干燥粒径影响不大	溶解前后进行过筛处理

2、辅料研究 2.1蔗糖丸芯 蔗糖丸芯主要用作肠溶微丸制剂和缓控释微丸制剂的芯料。是一种由蔗糖、淀粉和水制成的球状颗粒。表面圆整,粒径分布范围窄及批间质量均一，丸芯的大小决定了原料药的接触介质的比表面积的大小，小粒径丸芯比表面积大释放速度会偏快，大粒径的丸芯比表面积小释放速度会偏慢，需要选择合适粒径的蔗糖丸芯。 2.2羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素作为成膜材料和致孔剂，成膜材料能更好地使原料药和辅料均匀的涂布在蔗糖丸芯上。致孔剂使介质能渗透到丸芯内部。 2.3富马酸富马酸作为pH调节剂，原料药为pH依赖酸性条件溶解性增加，使原料药能充分溶解在水中。 2.4乙基纤维素含药丸芯包裹半透膜组成一个单独的药物输送单元，通过膜内外药物浓度差连续输送乌拉地尔。乙基纤维素，溶于有机溶剂或其混合物，其自身可制成水不溶性膜。越高黏度的乙基纤维素制成的膜越牢固持久。加入羟丙甲纤维素和增塑剂后可调整半透膜的释放速度。 2.5增塑剂（邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸）增剂塑可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在片面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。增塑剂对水分散体更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜温度，使水分散体中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜。 2.6滑石粉滑石粉作为抗黏剂，在包衣过程中喷洒在片面的包衣液随溶剂蒸发而变粘，包衣液中加入适量抗粘剂可减少粘性，避免片与片之间的相互粘连。常用的抗粘剂有：滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，但最常用的还是滑石粉。滑石粉用量为聚合物的25-200％，常用量为25-50％。加入滑石粉使包衣液成为混悬液，须在包衣过程中持续搅拌。为了减少沉降引起的麻烦，最好采用超细滑石粉。五、溶出方法日本橙皮书溶出方法六、工艺的研究初步拟定处方工艺 1）将富马酸，羟丙甲纤维素、乌拉地尔、滑石粉一次加入水中溶解分散 2）用流化床将药液均匀的喷洒到蔗糖丸芯上 并干燥 3）将乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸二乙酯溶解分散到溶剂中。 4）将药液用流化喷洒到2）上并干燥 5）配置肠溶包衣液 6）将包衣液用流化喷洒到4）上并干燥 7）胶囊灌装

考察内容	检测内容
蔗糖丸芯的型号	溶出曲线等
包衣液混合顺序、混合时间、包衣辅料型号、加入量等	混合均匀度、含量均匀度、含量、耐酸力检测、溶出曲线等
包衣考察：包衣液的稳定性、抗粘剂、包衣液浓度、包衣进风温度、喷液速度、雾化压力等	耐酸力检测、溶出曲线、包衣后外观性状、有关物质、水分、残留溶剂、脆碎度等
中间颗粒的储存时限	外观性状耐酸力检测、溶出曲线、有关物质、水分等
增塑剂和致孔剂比例、抗黏剂的加入比例	溶出曲线、外观性状、耐酸力检测等