阿帕他胺片项目调研

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一、产品信息阿帕他胺由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国Aragon公司（已被强生收购）独家开发。是强生旗下杨森制药公司研发的一款强效、选择性口服雄激素受体（AR）抑制剂，属于第二代非甾体雄激素受体拮抗剂。二、参比制剂 2.1参比制剂选择国家参比制剂目录第四十四批、第四十八批已公示，强生公司在中国上市产品，商品名为安森珂® ERLEADA®。

序号	药品通用名称	英文名称	规格	剂型	持证商	备注1	备注2
44-3	阿帕他胺片	Apalutamide Tablets	60mg	片剂	Janssen Biotech Inc	未进口原研药品	美国橙皮书
48-17	阿帕他胺片	Apalutamide Tablets	60mg	片剂	Janssen-Cilag International NV	Janssen-Cilag International NV	原研进口

2.2参比制剂信息

项目	内容
中文名称	阿帕他胺片
英文名称	Apalutamide Tablets
商品名	安森珂® ERLEADA®
规格	60mg
适应症	转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。
用法用量	本品的推荐剂量是240 mg（4片60 mg/片的片剂），每日一次，口服给药。需整片吞下。可以单独服用或与食物同服。患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术。如果错过了1次用药，应尽快在当天补服药物，次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。
性状	本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片，一侧凹刻有“AR 60”字样，除去包衣后显白色至类白色或微黄色。
储存	不超过30℃保存。置于原包装中，请勿丢弃干燥剂，以避光防潮。
有效期	24个月
包装	160 ml高密度聚乙烯（HDPE）瓶，配有防儿童开启的聚丙烯（PP）密封盖和干燥剂。120 片/瓶/盒。
生产商	Janssen Ortho, LLC
持证商	Janssen-Cilag International NV

三、产品处方组成

阿帕他胺片产品的处方组成

项目	内容
活性物质用量、非活性物质及作用	成分		作用	60mg
	阿帕他胺		主药	60
	羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯		高分子载体材料	180
	胶态二氧化硅		助流剂	9.1
	交联羧甲纤维素钠		崩解剂	35
	微晶纤维素101		填充剂	295.5
	硅化微晶纤维素			116.9
	硬脂酸镁		润滑剂	3.5
	薄膜包衣	聚乙烯醇（部分水解）	成膜剂	21
		聚乙二醇4000	增塑剂
		滑石粉	抗黏剂
		二氧化钛	遮光剂
		氧化铁黑	色素
		氧化铁黄
	注：根据说明书等初步拟定处方用量
处方用量参考美国说明书、日本说明书、中国说明书、EMA等

四、原辅料的研究 1、原料药研究 1.1原料理化性质

通用名	阿帕他胺
化学名称	4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-thioxo-5, 7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide
英文名称	Apalutamide
CAS号	95开通会员可解锁
化学结构
分子式	C21H15F4N5O2S
分子量	477.43
外观性状	白色～淡黄色结晶粉末
溶解性	易溶于乙腈，不易溶于乙醇几乎不溶于水
溶解性
熔点	约194℃~196℃
吸湿性	不吸湿
晶型	多晶型原研采用B
pKa	9.7
BCS	2类
分配系数
稳定性

1.2原料药关键理化性质及质量状况对制剂影响的风险评估

原料药关键理化性质及质量	对制剂的影响	风险系数	解释说明	对有风险项采取措施
含量	含量	中	原料含量对制剂投料及含量均有影响	制定原料药内控质量标准，控制其含量限度范围，制剂根据原料含量进行折干折纯投料
有关物质	有关物质	中	制剂杂质来源主要为原料药和热熔引进杂质及制剂降解杂质	制定原料药内控质量标准，控制原料杂质限度
元素杂质及金属离子	元素杂质及金属离子	中	原料中元素杂质及金属离子高低直接影响制剂中元素杂质及金属离子水平	制定原料的内控标准，控制其元素杂质及金属离子含量限度
晶型	热熔工艺稳定	中	单一晶型对热熔温度能很好地控制	制定原料药晶型的内控标准
粒径	混合均匀度	低	原料药粒径分布稳定有利于混合均匀	制备制剂处方前进行粉碎过筛

2、辅料研究 2.1羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯固体分散体的载体材料，分子载体为该产品的关键性辅料需要重点考察，热熔挤出工艺也为该品种的关键工艺。高分子材料的种类、比例均为影响原料溶解性的重要指标。 2.2胶态二氧化硅胶态二氧化硅为助流剂增加干法物料和总混物料的流动性，同时也会降低分体的静电和干燥剂的作用。因此推断胶态二氧化硅的加入方式为内外加，内加到干法中起到助流、降低黏度的作用使干法工艺前的预混料更加均一，方便干法制粒过程中的送料；外加到干法制粒颗粒和填充剂中起到了干燥剂有利于片剂的稳定。 2.3微晶纤维素、硅化微晶纤维素微晶纤维素和硅化微晶纤维素为填充剂，前者和挤出物一起进行干法制粒，后者为二氧化硅处理后的微晶纤维素有很好的流动性和可压性和前者干法制粒的原料药一起进行进一步稀释后压片。 2.4交联羧甲纤维素钠交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂加速片剂的崩解释放，挤出物在溶解时局部是过饱和是一种热力学不稳定的状态，API的局部浓度很大再加入崩解剂更多的药物释放局部浓度过高药物就会变成晶体析出，难以再溶解到介质中。交联羧甲基纤维素钠的加入量会对释放影响较大，过多或者过少都会影响原料药的释放。五、溶出方法 FDA溶出方法日本溶出方法六、工艺的研究 EMA工艺描述

CN106999431B专利描述

初步确定处方工艺 1）将阿帕他胺和 HPMCAS在混合料斗中混合 2）将1）进行热熔挤出制粒（如制剂质量标准中有残留溶剂采用喷雾干燥）制备固体分散体 3）将2）粉碎过筛和一部分交联羧甲纤维素钠、全部微晶纤维素和一部分胶态二氧化硅进行混合 4）将3）进行干法制粒 5)将4）和剩余交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅和硅化微晶纤维素混合，最后加入硬脂酸镁润滑 6）压片 7）包衣

考察内容	检测内容
阿帕他胺、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯混合时间	混合均匀度
热熔挤出工艺考察（加料速度、热熔温度、螺杆转速、螺杆种类选择等）	溶出曲线、有关物质、性状、含量均匀度、XRD等
挤出物粉碎粒径、填充剂和粘合剂的混合时间、填充剂型号用量考察、挤出物储存时限和贮存方式	含量、有关物质、性状、溶出曲线、混合均匀度、水分等
挤出物、填充剂、助流剂和崩解剂混合时间崩解剂的加入比例	混合均匀度、溶出曲线等
干法制粒：轧辊转速、进料速度、筛网大小、整粒转速、轧辊压力	粒度分布、有关物质、堆密度、休止角、XRD等
总混：混合时间、速度	混合均匀度等
压片硬度、素片的储存时限和贮存方式	含量、有关物质、性状、溶出曲线、含量均匀度、水分等
包衣工艺考察（装量、雾化压力、进液速度、进风温度、包衣增重等）	含量、有关物质、性状、溶出曲线、混合均匀度、水分等
阿帕他胺和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯的比例考察	含量、有关物质、性状、溶出曲线、含量均匀度、XRD等